Talasemi Hasta Kılavuzu 3

Talasemi Hastalarında Dalağın Çıkarılması (Splenektomi)

Dalak Nerededir ve Fonksiyonları Nelerdir?
- Dalak, karnımızın sol üst kısmında bulunan bir organdır.
- Vücudumuzdaki hasarlanmış ya da yaşlanmış kan hücrelerinin yıkımı dalakta olur.
- Ayrıca dalağın bazı bakterileri yok ederek bizi enfeksiyonlardan koruma fonksiyonu da bulunmaktadır.

Splenektomi Nedir?
- Splenektomi, dalağın cerrahi olarak çıkarılmasıdır.

Talasemili Hastalarda Dalak Neden Büyür?

- Yeterince kan almayan talasemi majörlü hastalarda (transfüzyon gününde, kan verilme öncesi ölçülen hemoglobin değerleri 9 g/ dL’nin altındaysa) hastalarda talasemiye bağlı yüz değişiklikleri ve dalakta büyüme yani “splenomegali” gelişmektedir. Talasemi majör gibi kansızlığın ağır olduğu ve kemik iliğinde etkin bir kan yapımının olmadığı hastalıklarda dalak da kan yapımına katkıda bulunmak için büyümeye başlar.

- Talasemi majörlü hastalarda önerilen transfüzyon sıklığı, transfüzyon öncesinde ölçülen hemoglobin değerinin 9 g/dL’nin altına düşmemesinin hedeflendiği, genellikle bunun da 3-4 haftada bir yapılan transfüzyonlarla sağlandığı uygulamalardır.
- Talasemi intermedialı hastalar, talasemi majörlü hastalar kadar transfüzyon almasa da bazen araya giren enfeksiyonlar nedeniyle ya da hızlı büyüme dönemlerinde hemoglobin değerlerinde normal seyirlerinden daha fazla düşmeler yaşayabilirler. Talasemi intermedialı hastalar bu düşük hemoglobin değerlerinde uzun dönem kalırlarsa dalak yine kan yapımına katkıda bulunmak için büyümeye başlayabilir.

Dalak Büyümesi Neden Önemlidir?
- Dalak büyümesi belli bir aşamaya kadar hastalığın seyrinde bir farklılığa neden olmayabilir.
- Ancak büyüme ilerlerse, dalağın bir fonksiyonu da kan yıkımı olduğundan bu hastalarda “hipersplenizm” denilen bir durum gelişmekte ve hastaların kan gereksinimleri artmakta ve diğer kan hücreleri olan beyaz küre ve trombosit değerlerinde de düşüşler başlamaktadır.
- Öte yandan batını kaplayan bir dalak karın ağrısı, erken doygunluk hissine neden olmaktadır.
- Bu aşırı dalak büyümesi olan hastalarda karına alınacak bir travmada dalağın yırtılması riski söz konusu olabilmektedir.

Talasemi Hastalarında Dalak Çıkarılması “Splenektomi” Sık Uygulanan Bir Cerrahi Girişim midir?
Doğum yıllarına göre 1960’lar, 1970’ler, 1980’ler ve 1990’larda doğan talasemik hastaların hayatlarının ilk 10 yılında splenektomi olma olasılıkları sırasıyla %57, %22, %6 ve %7’dir.

Neden Talasemili Hastalarda Splenektomi Yapılma Oranları Yıllar İçinde Azalmıştır?
- Bunun başlıca nedenlerinden biri hastalara günümüzde uygulanan transfüzyon politikaları ve kan bankacılığındaki iyileşmedir. Eski yıllarda kan transfüzyonuna erişimin daha sınırlı olması ve şelasyon imkanlarının yetersiz olması gibi nedenlerle daha düzensiz kan transfüzyonları uygulanmakta ve hastaların hemoglobin değerleri çok daha düşük değerlerde seyretmekteydi. Buna bağlı olarak hastaların dalakları hızla büyümekteydi.

- Yetersiz transfüzyon alma nedeniyle gelişen dalak büyümesi “splenomegali” geri dönüşümlü olabilir. Bu nedenle splenektomi kararı almadan önce hasta birkaç ay yeterli kan kan transfüzyonu programına alınmalı ve sonrasında tekrar değerlendirimelidir.
- Splenektomi yapılan hastalarda uzun dönemde gelişebilecek komplikasyonlar nedeniyle eski yıllara göre splenektomi yapılan hastaların sayısı azalmıştır. Günümüzde splenektomi yapma kararı belli durumların hastada varlığıyla sınırlandırılmıştır.

Hangi Talasemili Hastalara Splenektomi Yapılır?

• Yıllık kan gereksinimi 200-220 mL/kg/yılın üzerine çıkan hastalar,
• Diğer kan hücrelerinde (lökosit, trombosit) düşüş başlayan hastalar,
• Dalak aşırı büyümesine bağlı olarak karın ağrısı, erken doyma gibi bulguları olan hastalara splenektomi yapılabilir.

Splenektomi için Bir Yaş Sınırlaması Var mıdır?

Splenektomi nasıl yapılır?
- Splenektomi 4 farklı şekilde yapılabilir:
a. Açık splenektomi,
b. Laparaskopik splenektomi (karın duvarı açılmaz, kapalı ameliyat),
c. Dalağın kısmen çıkartılması,
d. Dalak embolizasyonu (dalak damarının ilaçla tıkatılması sonucu dalağın küçülmesi).
- Bu yöntemlerden en sık uygulanan açık splenektomi ve laparaskopik splenektomidir.
- Laparaskopik splenektomide ameliyat sonrasında hastanede yatış süreleri kısalır.
- Cerrahın tecrübesi de ameliyat şeklini belirlemede yol gösterici olmaktadır.

Splenektomi ile Eş Zamanlı Safra Kesesi de Çıkarılmalı mı?
Safra kesesi çıkarılma ameliyatına “kolesistektomi” adı verilmektedir. Splenektomiye gidecek hastalara safra taşı olup olmadığını anlamak amacıyla ultrason ile değerlendirme yapılması önerilmektedir. Safra taşı saptanan hastalarda taşa bağlı bulguların da bulunması durumunda splenektomi ile eş zamanlı kolesistektominin de yapılması önerilmektedir.

Splenektomi Sırasında Cerrah Başka Ne Müdahalelerde Bulunabilir?
- Açık cerrahi olan hastalarda splenektomi ile eş zamanlı olarak apendiks de çıkarılabilir. Böylece hastanın ileride apandisit olması önlenebilir.
- Öte yandan splenektomi sırasında karaciğer biyopsisi de sıklıkla alınır. Bu sayede karaciğer demir birikiminin ölçülmesi sağlanır ve karaciğer dokusunda siroz ya da kronik karaciğer hastalığına dair bulguların olup olmadığı patolojik olarak da değerlendirilebilir.

Splenektomi Sonrası Görülebilecek Komplikasyonlar Nelerdir?
- Ameliyat sırasında ya da sonrasında hastada kanama, diayafram altında apse, anesteziye bağlı komplikasyonlar izlenebilir.
- Ameliyat sonrasında trombosit değerlerinde yükselme sıklıkla görülebilecek bir sorundur. Hastalarda trombosit değerlerinin yükselmesi durumunda kanı sulandıracak aspirin gibi tedavilerin doktorunuz tarafından başlanması gerekebilir.
- Splenektominin uzun dönem bazı riskleri de bulunmaktadır. Bunlar: Sepsis, trombofili, pulmoner hipertansiyon ve demir yüklenmesidir.

Sepsis Nedir?
Dalağın önemli görevlerinden biri de çeşitli bakteriyel enfeksiyonlara karşı vücudun direncini sağlaması yani bağışıklık sistemi ile ilgili görevidir. Bu nedenle splenektomi olan hastalarda sepsis adı verilen ciddi ve hayatı tehdit edebilecek bir enfeksiyon tipi görülebilir. Sepsiste enfeksiyon yapan mikrop kan yoluyla yayılır ve organların çalışmasını bozabilir. Sepsis gelişmesinden sorumlu olan en sık bakteri çeşidi pnömokok adı verilen bir mikroptur. Bunun dışında Neisseria meningitidis (menenjit mikrobu) ve Haemophilus influenzae tip B (Hib) isimli başka mikroplar da sepsise neden olabilir.

Sepsisin Belirtileri Nelerdir?
- Dalak çıkarılan hastalarda yukarıda adı geçen bakterilerle gelişen enfeksiyonlarda enfeksiyon bulguları hızlı seyirli ve ölümcül olabilir.

• Dalağı çıkarılmış hastalar aşağıdaki bulguların varlığında en yakın sağlık kuruluşuna başvurmalıdır:
√ 38 ºC’nin üzerinde ateş
√ Titreme
√ Baş ağrısı
√ Uykuya meyil, uyandırılamama
√ Kusma ve/veya ishal
√ Şiddetli karın ağrısı
√ Deride noktasal kırmızı benekler ya da büyük morluklar
√ Kan basıncında düşme, göz kararması, bayılma
√ Nabızda hızlanma

GirişSplenektomi Sonrası Sepsis Sık Görülen Bir Sorun mudur?
Splenektomi sonrası yaşam boyu sepsis riski %1- 2’dir.

Sepsis Gelişmesini Önleyebilecek Önlemler Nelerdir?
Sepsis gelişmesini önlemek amacıyla aşılama ve koruyucu antibiyotik kullanılması önerilmektedir.
- Hastanın dalağı çıkarılmadan en az 15 gün önce pnömokok, Neisseria meningitidis (menenjit mikrobu) ve Haemophilus influenzae tip B (Hib) bakterileri için aşıların yapılması gerekir.
- Hastanın daha önce Hib aşısı varsa Hib aşısı yapılmayabilir.
- Pnömokok aşısının iki formu vardır (PCV13 ve PPSV23). Ülkemizde tüm bebeklere PCV13 rutin aşı takviminde yapılmaktadır. Splenektomi yapılacak 2 yaşından büyük çocuk ve erişkinlere PPSV23
aşılaması yapılmalıdır. PCV13 aşısı olmayan erişkinlere splenektomi öncesi PCV13 aşısı da uygulanmalıdır. Mümkünse PPSV23 aşısı ve PCV13 aşıları en az 8 hafta ara ile uygulanmalıdır.
- İnfluenza aşısı (grip aşısı) splenektomili hastalara yılda bir önerilmektedir.
- Pnömokok ve Neisseria meningitidis aşıları için belli aralıklarla yaşam boyu 3-5 yılda bir hatırlatma dozu uygulamaları gerekir. Hib aşısı için genellikle hatırlatma dozu gerekmez.
- Splenektomi uygulanan hastalara düşük doz penisilin ile koruyucu antibiyotik uygulaması yapılır. Bu hastalarda splenektomi sonrası ne kadar süreyle koruyucu antibiyotiğe devam edileceğine hekiminiz karar verecektir. Bu konuda splenektomi sonrası 2 yıl, 3-5 yıl, erişkinliğe kadar ya da yaşam boyu devam edilmesi konusunda öneriler olup, görüş birliği yoktur.
- Penisilin alerjisi olan hastalar için başka antibiyotikler tercih edilmektedir.

Diğer Splenektomi Sonrası Olası Komplikasyonlar Olan Pulmoner Hipertansiyon, Trombofili ve Demir Yüklenmesi Nedir?
- Kalp akciğer arasındaki damarda basınç artışı gelişebilir. Bu duruma pulmoner hipertansiyon adı verilir. Talasemi intermedialı hastalarda yapılan splenektomilerden sonra, talasemi majörlü hastalara göre daha sık olarak görülmektedir.
- Trombofili, kanın damar içinde pıhtılaşmaya eğilimli olmasıdır. Talasemi hastalarının kanı damar içinde pıhtı oluşturmaya (tromboz) daha meyillidir. Bu hastalara splenektomi uygulandığında tromboz oluşma riski daha da artar.
- Demir birikimi, talasemili hastalarda başta verilen kan transfüzyonlarına bağlı olmak üzere zaten önemli bir sorundur. Dalak vücutta demirin biriktiği önemli organlardan biridir. Splenektomili hastalarda dalak çıkarılınca, demir dalak dışındaki organlara daha fazla yönlenir. Kalp ve karaciğer demir birikiminde splenektomi sonrası artış görülebilir.


Talasemi Majörde Hematopoetik Kök Hücre Nakli

- Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) malign veya malign olmayan, kazanılmış veya konjenital hematolojik hastalıkların, çeşitli solid tümörlerin, immün yetmezliklerin ve çok çeşitli kalıtsal hastalıkların tedavisinde kullanılan bir tedavi yöntemidir.
- İlk başarılı nakil yaklaşık 45 yıl önce bağışıklık sistemi yetmezliği olan bir hastada yapılmıştır. Özellikle son yirmi yılda HKHN sayısında önemli artış olmuştur.
- “The European Society for Blood and Marrow Transplantation-EBMT” (Avrupa Kan ve İlik Nakli Birliği) verilerine göre 2014 yılında EBMT’ye üye ülkelerde (49 ülkede 680 merkez) 4400’ü çocuk olmak üzere toplam 40829 hastaya HKHN’yi yapıldığı bildirilmiştir.
- Hastalara yaklaşım ve destekleyici bakımdaki gelişmeler, donör havuzundaki artış, doku tiplendirme tekniklerinde yaşanan ilerleme ve yeni hazırlık rejimlerinin kullanılması sonucunda HKHN başarısında artış olmuştur.
- Günümüzde, talasemi majorlü hastalarda HKHN tek şifa sağlayan tedavi yöntemidir. Bu hastalarda ilk nakil yaklaşık 35 yıl önce yapılmıştır. 2014 yılının verilerine göre tüm dünyada talasemi majör nedeni ile 3000’den fazla hastaya nakil yapıldığı bildirilmiştir (9). EBMT’ye üye ülkelerde 2014 yılında; talasemi majör nedeni ile nakil yapılan hasta sayısının 338 olduğu bildirilmiştir.
Talasemi majör hastalarında nakil ile ilgili bölüme geçmeden, nakil ile ilgili tanımlar, süreç, komplikasyonlar ile ilgili bilgiler verilecektir.

Hematopoetik Kök Hücre Nakli ile İlgili Tanımlar, Süreç ve Komplikasyonlar
1. Hematopetik Kök Hücre
Tüm kan elemanları (beyaz küreler (akyuvar), kırmızı küreler (alyuvar), kan pulcukları (trombosit)) tek bir kök hücreden köken alır ve bu hücrenin farklılaşması sonucu oluşur. Bu hücreye hematopoetik kök hücre (HKH) denir. Hematopoetik, “kan oluşturan” anlamına gelir.

2. Donör Tanımı
Nakil için hastaya sağlıklı HKH’lerini veren kişiye donör ya da verici denilmektedir.

3. Donör Tiplerine Göre Nakil Sınıflandırılması

Allojenik nakil: HKH kaynağının (donörün) başka birisi olmasını,

Otolog nakil: HKH kaynağının hastanın kendisi olmasını ifade eder.
Talasemi kalıtsal bir hastalık olduğu için otolog nakil bu hastalarda söz konusu değildir, bu hastalarda allojenik nakil yapılır.

Akraba dışı nakil: Donörün akraba dışı bir kişi olmasını ifade eder.

Haploidantik nakil: HLA uyumsuzluğun yüksek olduğunu ifade eder.

4. Doku Uygunluğu
- Vücudumuzda bağışıklık sisteminin temel amacı yabancı mikroorganizmalar ile (virüs, bakteri, mantar gibi) savaşmak ve vücudumuzu bunlardan korumaktır. Eğer bağışıklık sistemimiz yabancı maddeyi tanıyamazsa, vücudumuzun bir parçası olarak kabul edip bunları ortadan kaldırmaya çalışmaz. Bu nedenle bağışıklık sistemimiz, vücudumuzda bize ait olan ile olmayanı ayırmak için bir yöntem kullanır. “Human leucocyte antijen” (insan lökosit antijeni) kelimelerinin kısaltılması olan HLA bir kişinin doku tipini oluşturur ve bağışıklık sistemimizin kendinden olmayanı tanımasını sağlar.
- Hasta ve donör arasında HLA uyumsuzluğu sonucu gelişecek bağışıklık sistemi yanıtı nakil için en önemli engeli oluşturur. Talasemi hastalarında standart yöntem HLA tam uyumlu kardeşten nakil yapılmasıdır (7,12,13).

5. Hematopoetik Kök Hücre Kaynakları ve Tanımlamalar
- HKH’ler 3 kaynaktan elde edilirler; kemik iliği, kan ve göbek kordonu kanı.
- HKH kaynağı olarak kemik iliği kullanılırsa kemik iliği nakli, periferik kandaki kök hücre (kanda bulunan kök hücreler) kullanılırsa periferik kök hücre nakli, kordon kanı kullanılırsa kordon kanı nakli tanımları kullanılır.
- Her üç kaynağı da kapsayan HKHN terminolojisini kullanmak daha doğru bir tanımlama olarak kabul edilmektedir.
- HKH kaynağı seçiminde hastanın ve donörün yaşı ve özellikleri, HKHN’yi gerektiren hastalık, naklin yapılacağı merkezin kararı ve donörün tercihi önemlidir.
- Hastanın kemik iliğinden HKH toplama işlemi ameliyathanede genel anestezi altında yapılır. Alıcının leğen kemiğinden özel iğneler ile girilerek kemik iliği toplanır.
- Kandan kök hücre toplama işlemi için hastaya anestezi vermek gerekmez, işlem öncesi 5 gün süre ile kök hücrelerin çoğalması ve kana karışması için donöre büyüme faktörü iğnesi yapıldıktan sonra kök hücreler özel bir cihaz ile toplanır.
- Kordon kanı ise doğumdan hemen sonra enjektör ile göbek kordonundan çekilir, ama hacminin düşük olması en önemli dezavantajıdır.
- Genel olarak çocuklarda yapılan nakillerde tercih edilen kök hücre kaynağı kemik iliğidir.

6. Nakil Öncesi Donörün Değerlendirilmesi
- Donör olacak kişide detaylı muayene ve sağlık taraması yapılır. Donörde, HKH toplama işlemi sırasında hayatını riske sokacak bir sağlık probleminin olmadığından emin olunması gerekir.
- Kemik iliğinden kök hücre toplamak için, donöre genel anestezi verilmesini engelleyebilecek risk faktörü bulunmamalıdır.
- Kandan kök hücre toplanacaksa donörde kalp hastalığı olmamalıdır. Ayrıca ileri yaştaki kişiler oluşabilecek sağlık problemleri nedeni ile donör olarak kullanılmazlar.
- Kordon kanı toplanması ise donör için tamamen zararsız ve basit bir işlemdir.
- Donörde hastaya nakil ile geçecek hastalıkların bulunup bulunmadığının araştırılması gerekir. Örneğin; HIV virüsü (AIDS hastalığına neden olan virüs), HTLV-1 virüsü gibi nakil ile hastaya bulaşacak ciddi enfeksiyonu bulunan kişiler, yaşamı tehdit eden ağır kan ve bağışıklık sistemi hastalığı olan kişiler, kanserli kişiler (hiçbir yere yayılmamış, kan damarlarına ulaşmamış, çok yeni başlamış kanserler dışında) donör olamazlar. Hepatit B, hepatit C pozitifliği, talasemi taşıyıcılığı, ameliyat ile tamamen çıkarılmış deri kanseri gibi bazı durumlarda başka uygun donör yoksa, bu kişiler donör olabilir.

7. Hazırlık Rejimi
Hazırlık rejimi, hastanın vücudunun, donöre ait sağlıklı HKH’leri kabul etmesini sağlamak amacıyla verilmektedir. Hazırlık rejiminde 3 önemli amaç vardır:
Donör hücreleri için yer açma: Donörün sağlıklı kök hücrelerinin kemik iliğine yerleşmesi amacıyla, kemik iliğinde bulun hastanın kendi hücrelerinin ortadan kaldırılması.
Hastanın bağışıklık sisteminin baskılanması: Hastanın bağışıklık sistemi hücreleri bu hazırlık rejimi ile yok edilmesi ve böylece donör HKH’lerin reddedilmemesi.
Kemik iliğinin hastalıktan temizlenmesi: Talasemi majörde hastanın kemik iliği devamlı kan üretmeye çalıştığından çok aktiftir. Buna rağmen talasemi majörlü hastalarda yeterli kan üretimi gerçekleşememektedir. Bu aktif ama yetersiz kalan hasta iliği hazırlık rejimi ile yok edilerek hastalıktan temizlenir.

8. Engraftman
Donör HKH’lerinin hasta tarafından kabul edildiğini ve donöre ait kan hücrelerinin yapımının sağlandığını gösterir. Halk arasında iliğin tutması olarak ifade edilen durumdur. Nakil sonrası akyuvarlar ve trombositler için beklenen engraftman süreleri, genellikle nakilden sonra sırasıyla ortalama 2-3 hafta ve 4-5 haftada olmaktadır.

9. Engraftman Başarısızlığı/Rejeksiyon
Donöre ait HKH’lerin hasta tarafından reddedilmesi ve kan hücrelerinin yapımının yine hasta tarafından yapılmasını ifade eder.

10. Hematopoetik Kök Hücre Nakillerindeki Başlıca Komplikasyonlar
Nakil sonrasında görülebilecek başlıca komplikasyonlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir

a. Nakil Sonrası Erken Dönemde Görülebilecek Komplikasyonlar
1. Akut Graft Versus Host Hastalığı
Akut graft versus host hastalığı (GVHH) allojenik HKHN sonrası en sık görülen komplikasyonlardandır. Hastalar arasında “ilik savaşı” olarak da ifade edilmektedir. Risk faktörlerine bağlı olarak sıklığı %10-80 arasında değişse de; ortalama olarak nakil olgularını %40’ında gelişmektedir. Donör bağışıklık sistemi hücrelerinin, hastanın dokularına karşı gösterdiği reaksiyon sonucunda ortaya çıkar (16,17). Tablo 2’de bu komplikasyonun gelişimi açısından başlıca risk faktörleri gösterilmiştir.

Klinik, tanı kriterleri ve sınıflama:
- Akut GVHH bulguları genellikle nakilden 2-3 hafta sonra, donör engraftmanı (iliğin tutması) ile ortaya çıkmaktadır (16-18).
- Klinik bulgular etkilenen organlara göre değişmektedir (17).
- Akut GVHH’de en önemli hedef organlar; deri, karaciğer ve barsaklardır (16).
- Deride tutulumunda, döküntü olur ve bu döküntü el ve ayak içinde başlar, tüm vücuda yayılabilir. Ağır olgularda deride soyulma görülebilir.
- Barsak tutulumunda ishal (sulu, yeşil renkli, ağır olgularda karın ağrısı, kanlı ishal) görülmektedir.
- Karaciğer tutulumunda sarılık ve kandan bakılan karaciğer testlerinde bozulma izlenir.

Önleme ve tedavi: GVHH gelişmemesi için nakil sonrası da donör kök hücrelerinden gelişen bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivitesini azaltmak için bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçlar kullanılır ve genellikle nakil sonrası 6 ay içinde kesilir (GVHH gelişmediği takdirde). GVHH gelişenlerde hala GVHH önleyici ilaçlar kullanılıyorsa, bağışıklık sistemini baskılayıcı yeni ilaçlar eklenebilir, almıyorlarsa bu ilaçlar başlanır (16,17,18).
GVHH seyri ve sonucu: GVHH tedavi başarısına etkili olan için en önemli belirleyici faktör ilk başlanan tedaviye yanıttır.

2. Enfeksiyon
- Enfeksiyonlar nakil alanındaki tüm gelişmelere rağmen nakil sonuçlarını olumsuz etkileyen bir sorun olmaya devam etmektedir.
- Nakil sonrası bağışıklık sisteminin yeniden yapılanması yani bağışıklık sisteminin normal fonksiyonlarını görmesi zaman almaktadır.
- Aynı zamanda enfeksiyonlar ile savaşan hücre sayılarının kemik iliği tutana kadar düşük olması nedeni ile bu hastalarda enfeksiyon sık olarak görülmektedir.
- Nakil sonrası dönemde hastaların hazırlık rejimine bağlı olarak kendi kan hücre sayıları düşmekte ve verilen ilik tutana kadarki dönemde ağız içinde, yemek borusunda yaralar çıkabilmektedir. Bu durum da enfeksiyon gelişimine katkıda bulunmaktadır.
- Normal sağlıklı kişilerde enfeksiyona yol açmayacak mikroorganizmalar nakil hastalarında hayatı tehdit eden enfeksiyonlara yol açabilmektedir (19).

3. Veno-okluzif Hastalık
Veno-oklüzif hastalık (VOH) hazırlık rejiminde yer alan ilaçların yan etkileri sonucunda karaciğerde bulunan damarlarda hasarlanmanın yol açtığı, karaciğerdeki küçük toplar damarcıklarının tıkanıklığı ile seyreden bir komplikasyondur (20).
VOH gelişen hastalarda görülebilecek bulgular;
i) sarılık, ii) vücutta sıvı birikimi ve kilo alımı, iii) genellikle ağrılı olan karaciğerde büyümesidir (21-23).
Pediatrik hastalardaki sıklığı, kullanılan hazırlık rejimi ve risk faktörlerinin varlığına bağlı olarak %27-40 arasında değişmektedir (20).
Talasemi hastalarında VOH riski nakil öncesi demir birikimine bağlı olarak gelişen karaciğer hasarı gibi nedeneler ile artmıştır ve bu nedenle talasemi hastalarında VOH gelişme riskini azaltmak için defibrotide isimli bir ilacın önleyici amaçlı kullanılması önerilir (1).

4. Engraftman Sendromu
Engraftman döneminde, başlıca ateş, deri döküntüsü, akciğer ödemi (kalp kaynaklı olmayan), ile bulgu veren buna karaciğer, böbrek, beyin fonksiyonlarında bozulma, kilo artışının eklenebildiği bir sorundur (24).

5. Hemorajik Sistit (Mesaneden Kanama)
Hemorajik sistit, hazırlık rejimi sonrası başka bir nedene bağlı olmaksızın gelişen kanlı idrar olarak tanımlanmaktadır. Hastalar öncelikle damardan sıvı verilmesi, idrar söktürücüler ve antibiyotik ile tedavi edilir. Dirençli olgularda daha farklı tedavi yöntemleri denenmektedir (25).

6. Nakil Sonrası Geç Dönemde Görülebilecek Komplikasyonlar
- Bu komplikasyonların başında kronik GVHH gelmektedir.
- Kronik GVHH sıklığı %6-80 arasında değişmektedir.
- Kronik GVHH’yi geliştiren hastalarda sıklıkla akut GVHH geçirme öyküsü bulunmaktadır. Deri, saç, tırnak, göz, ağız, akciğer, mide-barsak sistemi, karaciğer, kas, kan hücreleri ve bağışıklık sistemi gibi vücudun hemen hemen tüm doku ve organlarının tutulumu ile farklı klinik bulgulara yol açan bir sorundur (26).
- Kronik GVHH gelişen hastalarda; gerek kronik GVHH’nin kendisine bağlı, gerekse bu komplikasyonu tedavi etmek için kullanılan bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlara bağlı olarak diğer geç dönem komplikasyonlarında da artış gözlenmektedir.
- Kronik GVHH dışında, nakil yapılan hastalarda, sağlıklı bireylere göre kanser gelişim riskinde artış gözlenmektedir. Bunun nedeni hazırlık rejiminde kemoterapi ilaçları ve radyoterapinin kullanılmasıdır fakat talasemi hastalarında hazırlık rejiminde radyoterapi kullanılmadığı için bu risk diğer nakil hastalarına göre daha düşüktür.
- İnfertilite (doğal yollar ile hamileliğin gerçekleşmemesi) riski hem erkek hem de kadın nakil hastalarında artmıştır.
- Bunun dışında nakil hastalarında, normal kişilere göre, uzun dönemde kalp, göz, ağız-dişler, böbrek, mide-barsak, karaciğer, nörolojik sistem, hormonlar ile ilgili sağlık problemlerinin görülme oranı biraz daha yüksektir (22,27).

Talasemi Majörde Hematopoetik Kök Hücre Nakli

a. Nakil Öncesi Hastaların Değerlendirilmesi ve Nakil Sonuçları
- Nakil öncesi hastanın durumu, nakil sonuçlarının başarısında çok önemlidir (7). Bu nedenle talasemi majör hastalarında nakil öncesi hastanın risk durumunu belirlemede “Pesaro sınıflaması” olarak adlandırılan bir sınıflaması kullanılır (28,29).
- Bu sınıflamaya göre hastalar karaciğer büyüklüğü (>2 cm), karaciğer biyopsisi bulguları, yeterince iyi demir şelasyon tedavisi alıp almadığına göre 3 gruba ayrılır (28,29).
- Bu risk faktörlerinden hiçbiri yoksa sınıf I, bir veya ikisi varsa sınıf II, üç risk faktörü de varsa sınıf III olarak gruplandırılırlar. Sınıf I ve sınıf II hastalar düşük riskli olarak kabul edilirler ve bu hastalarda nakil sonuçları çok iyidir. Sınıf III hastalar ise yüksek riskli olarak kabul edilir.
- Son yıllarda özellikle kullanılan hazırlık rejimlerindeki gelişmelere bağlı olarak sınıf III hastalarda da başarı oranlarında önemli artışlar gözlenmiş olsa da günümüzde de sınıf III hastalardaki başarı oranları sınıf I-II hastalara göre daha düşüktür (13).
- Son yıllarda sınıf III hastalar kendi içinde ayrıca sınıflandırılmıştır. Buna göre, yedi yaşından büyük olan ve karaciğer boyutu ≥ 5cm olanlar yüksek risk alt grubudur ve bu grupta nakil başarısı daha düşüktür (31).
- EBMT tarafından, 2000-2010 yılları arasında nakil yapılan toplam 1493 hastayı içeren bir çalışma yayınlanmıştır. On dört yaşından önce nakil yapılanlarda sonuçların daha iyi olduğu bildirilmiştir (32).
- Sonuç olarak talasemi majörlü hastalarda ideal olarak ilk 2-3 yaşta, demir birikimin neden olduğu organ hasarı başlamadan nakil yapılması önerilir (2).

b. Yetişkin Hastalarda Nakil
- Yetişkinlerde (>18 yaş) nakil ile ilgili az sayıda çalıma bulunmakta, nakil ilişkili ölüm riskinin %25 olduğu rapor edilmektedir (7).
- Bu nedenle nakil kaçınılmasının en iyi yol olduğunu öneren uzmanlar olduğu gibi (13), naklin bebeklikten itibaren uygun şelasyon tedavisi alanlarda yapılabileceğini öneren uzmanlar da vardır (7).
- Nakil kararı vermeden önce hastaların klinik durumu Pesaro risk sınıflamasına göre dikkatlice değerlendirilmelidir.
- Nakil kararı vermede uygun transfüzyon/şelasyon alıp almadıkları en önemli noktayı oluşturur (7)

c. Kök Hücre Kaynağı
- GVHH riskini düşürdüğü için Kİ tercih edilen kök hücre kaynağıdır (4).
- Periferik kök hücre kullanımı ile engraftman (iliğin tutması) daha hızlı olduğu, transfüzyon ihtiyacı azaldığı, rejeksiyon azaldığı halde kronik GVHH riski artar (33-36).
- HLA tam uyumlu kardeşten elde edilen kordon kanında yeterli hücre sayısı sağlanırsa Kİ kadar etkili olabileceği düşünülmektedir (7).

d. Tam Uyumlu Kardeş Dışında Alternatif Donör Kaynakları
- Talasemide klasik olarak kullanılan ve önerilen, HLA tam uyumlu kardeşten nakil yapılmasıdır.
- Tam uyumlu kardeşi olmayan hastalar için alternatif donör kullanımı denenebilmektedir (7).

1. Kardeş Dışı Akrabadan Nakil
Bu konuda yeterli deneyim bulunmamaktadır.
Tam uyumlu olmayan akraba donörden yapılan nakillerde başarı oranın tam uyumlu kardeşten yapılan nakillere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir (37).
Bununla birlikte sınıf III hastalarda kullanılan hazırlık rejimine benzer bir hazırlık rejimi verilerek, HLA tam uyumlu veya tama yakın uyumlu kardeş dışı akrabadan yapılan nakillerde HLA uyumlu kardeşten yapılan nakillere benzer başarı oranlarının elde edildiği bildirilmiştir (38).

Sonuç olarak HLA tam uyumlu olmayan akrabadan yapılan nakiller rutin uygulama olarak kabul edilmemekte ve ancak tecrübeli merkezlerde uygulanabileceği belirtilmektedir (7).

2. HLA Uyumlu Akraba Dışı Donör
- Daha detaylı yapılan HLA uyumluluk çalışmaları sonucunda talasemi majörlü hastalarda HLA uyumlu akraba dışı donörden yapılan nakillerde başarı oranı artmıştır (13).
- Bu konudaki tüm veriler göz önüne alındığında bu tip nakillerin yeterli tecrübeye sahip merkezlerde tercihen düşük riskli hastalarda (demir birikimi kontrol altında olan demir birikimi sonucu organ hasarı gelişmemiş hastalar) yapılması ön plana çıkmaktadır (13,39).

3. Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli
Bu konuda yeterli tecrübe bulunmamaktadır. Şu an için akraba dışı kordon kanı nakli genellikle önerilmemektedir (13,40).

4. Haploidantik Nakil
Bu konuda yeterli çalışma yoktur, deneysel çalışma olarak uygulanması dışında tavsiye edilmez (13).

Preimplantasyon Genetik Tanı

Konu ile ilgili tanımlar;

Zigot: Biri anneden (yumurta), biri babadan (sperm) gelen iki eşey hücresinin birleşmesi (döllenme) sonucu oluşan hücre.
Embriyo (cenin): Zigotun, arka arkaya bölünme (ana hücrenin bölünüp iki hücre oluşturması) geçirip hücre sayısının artmasıyla oluşan erken canlı.
İmplantasyon: Embriyonun rahime tutunması.
Preimplantasyon: İmplantasyondan önce.
Prenatal tanı: Doğum öncesi tanı koyma.
Preimplantasyon genetik tanı (PGT): Genetik hastalığın erken embriyonik dönemde tanısını sağlayan bir yöntemdir (41). Bunun için tüp bebek yöntemindeki uygulama kullanılır. Bu yöntem ile laboratuvar ortamında elde edilen, zigot veya embriyodan hastalıklı genleri taşımayanı seçilir ve anne rahmine yerleştirilir (42). Preimplantasyon genetik tanının prenatal tanıya göre avantajları Tablo 3’te gösterilmiştir (41).

Preimplantasyon HLA tiplendirmesi: PGT aynı zamanda HLA uyumlu kök hücre nakli için preimplantasyon HLA tiplendirmesi amacıyla da kullanılır (43). Böylece hasta için HLA tam uyumlu ve sağlıklı kardeş donör sağlanmış olur. 

Bu yöntem nakil yapılması gereken ama uygun vericisi olmayan hastalar için; tam uyumlu donör sağlar.
Talasemi gibi genetik hastalıklarda ise hem hastalık oluşturan genleri taşımayan, hem de HLA tam uyumlu olan embriyo seçilip anne rahmine yerleştirilerek; hem sağlıklı hem de HLA tam uyumlu kardeşin doğması sağlanmış olur (44,45).

Ülkemizde PGT tecrübesi:
- Ülkemizdeki nakil merkezlerinde PGT ve preimplantasyon HLA tiplendirmesi ile doğan kardeşlerden yapılan nakil sonuçlarını içeren bir araştırma yayınlanmıştır (41).
- Bu yöntemle dünyaya gelen toplam 52 kardeşten yapılan transplantasyonlar bildirilmiştir. Bu transplantasyonların büyük kısmını (42 nakil; %80) talasemi majör hastaları oluşturmaktadır.
- Nakil yapılan hastaların hepsinin hayatta olduğu, talasemi hastalarından sadece ikisinde ilik reddi geliştiği; bunlardan birinde ikinci nakil yapılarak engraftman sağlandığı rapor edilmiştir. Donörlerin hepsi de sağlıklı bir şekilde yaşamlarını sürdürmektedir (41).

Aşağıdaki tabloda PGT’nin yan etkileri ve olumsuz yönleri gösterilmiştir (41).

Talasemi Majörde Gen Tedavisi
Talasemi majörde gen tedavisi, deneysel bir tedavi yöntemidir. Bu konuda çeşitli hayvan deneyleri ve çok az sayıda klinik araştırma bulunmaktadır.
Gen tanımı ve görevi: Gen, kalıtımın temel fiziksel ve işlevsel birimidir ve ebeveynlerden çocuklarına aktarılır. Genler proteinleri kodlayan şifrelerdir. Herhangi bir gen düzgün çalışmazsa kodladığı protein de anormal yapıda olmakta veya yapılamamakta ve buna bağlı olarak da hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Talasemi hastalarında da hemoglobinin yapısında olan globin adı verilen proteinleri kodlayan genlerde bozukluk olmakta ve buna bağlı olarak da talasemi hastalığı ortaya çıkmaktadır (46).
Gen tedavisinin amacı: Hastanın hücrelerinin bozuk olan genetik yapısını değiştirerek hastalığı düzeltmektir. Bunun için de farklı yöntemler kullanılmaktadır. Bu yöntemlerden en sık kullanılanı sağlıklı genin vektörler (hücre içine genetik malzeme ulaştırmak için kullanılan bir araç) yolu aracılığı ile taşınmasıdır (47).
Talasemide gen tedavisine ihtiyaç duyulma nedeni: Talasemide tek kesin tedavi yöntemi olan nakil, uygun donör bulunamayan hastalarda yapılamamaktadır. Bu nedenle uygun vericisi olmayan hastalarda farklı tedavi yöntemleri araştırılmaktadır. Bunlardan birisi de gen tedavisidir (48).
Gen tedavisi uygulaması: Farklı yöntemler ile ilgili deneysel çalışmalar olsa da ilk başarılı uygulama 2007 yılında yapılmıştır (29). Bu uygulamada hastanın kendi kan yapıcı kök hücreleri alınmış, laboratuvar ortamında bu kök hücrelere sağlıklı geni taşıyan bir virüs vektör (enfeksiyon yapma özelliği ortadan kaldırılmış, gene zarar verme veya kanser geliştirme riski azaltılmış şekilde) ile gen transferi yapılmıştır. Daha sonra sağlıklı geni taşıyan kök hücreler, kök hücrelerin hasta tarafından kabulünü kolaylaştırmak için hastaya hazırlık rejimi olarak kemoterapi uygulandıktan sonra verilmiştir. Hastanın izleminde kan nakli ihtiyacının kalmadığı rapor edilmiştir (49). Gen tedavisi ile ilgili sorunlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (47,48,50).

Sonuç olarak talasemide gen tedavisinin yaygınlaşması için önemli araştırma ve gelişmelere ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynak: http://www.thd.org.tr/thd_halk/?sayfa=akdeniz_anemisi